W roku 529 Benedykt z Nursji założył na wzgórzu opactwo – siedzibę zakonu benedyktynów. Miejsce klasztoru znajdowało się na dawnej siedzibie świątyni Apollina. Benedykt zniszczył budowlę i poświęcił miejsce Janowi Chrzcicielowi. Napisał reguły zakonu, który od tej pory nieprzerwanie znajduje się w tym samym miejscu.

Strategiczne położenie budowli, niedaleko ważnej drogi łączącej Rzym z Neapolem, sprawiało, że wielokrotnie klasztor stawał się celem prób zdobycia. W 584 r. Lombardowie zdobyli wzgórze i wygnali mnichów do Rzymu.

Mnisi powrócili do swojej siedziby w 718 r., ale w 883 r. wzgórze zdobyli Saraceni, niszcząc doszczętnie klasztor.

Budowle zakonu odbudowano w XI w., pod przewodnictwem opata Dezyderego (przyszły papież Wiktor III). W okresie średniowiecza opactwo stało się swoistym centrum kulturalnym: założono bibliotekę, a mnisi stali się znani ze swoich manuskryptów.

Kościół został konsekrowany przez papieża Aleksandra II w 1071 r. W 1321 r. papież Jan XXII podniósł kościół do rangi katedry i zakończył niezależność zakonu od władzy papieża.

W 1349 r. opactwo nawiedziło trzęsienie ziemi, niszcząc część zabudowań.

W 1799 r. wzgórze zdobyły wojska Napoleona. Od 1866 r. klasztor jest pomnikiem narodowym.

Podczas II wojny światowej klasztor został doszczętnie zniszczony podczas bitwy pod Monte Cassino, w której uczestniczyła armia polska pod wodzą generała W.Andersa. Obróciły go w ruinę dwukrotne naloty amerykańskich bombowców. Naloty te były niewątpliwym aktem barbarzyństwa w stosunku do 900-letniego zabytku. Naloty nie przyniosły (bo z natury rzeczy przynieść nie mogły) żadnego skutu militarnego, spowodowały jednak całkowite unicestwienie budynków. Sporo archiwalnych dokumentów zdołano uratować, wywożąc je wcześniej do Watykanu. Po II wojnie światowej rząd włoski odbudował klasztor, a papież Paweł VI rekonsekrował go w 1964 r.

Obecnie turyści ekscytują się karkołomnym wjazdem na szczyt wzgórza. Droga wije się serpentynami po stromym zboczu, dostarczając również pięknych widoków na okolicę.